A SARS-CoV-2 tüskefehérje sejtjelzést vált ki az emberi gazdasejtekben: A COVID-19 vakcinák lehetséges következményeinek következményei
által Yuichiro J. Suzuki 1, *OrcID ésSergiy G. Gychka 2
1
Farmakológiai és Élettani Tanszék, Georgetown University Medical Center, Washington, DC 20007, USA
2
N2 Patológiai Anatómia Tanszék, Bogomolets Nemzeti Orvostudományi Egyetem, 01601 Kijev, Ukrajna
*
Szerző, akihez a levelezést címezni kell.
Vakcina 2021 , 9 (1), 36; https://doi.org/10.3390/vaccines9010036
Beérkezett: 2020. december 15. / Módosítva: 2020. december 31. / Elfogadva: 2021. január 8. / Megjelent: 2021. január 11.
(Ez a cikk a SARS-CoV-2 szerológiai vizsgálatok különszámához tartozik szerte a világon )
Absztrakt
A világ a 2019-es koronavírus betegség (COVID-19) járványában szenved, amelyet súlyos akut légzési szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) okoz. A SARS-CoV-2 tüskefehérjéjével a gazdasejtekbe jut. Jelenleg olyan oltásokat fejlesztenek ki, amelyek a tüskefehérjét bejuttatják testünkbe a vírus-semlegesítő antitestek kiváltása érdekében. Ebben a cikkben megjegyezzük, hogy az emberi gazdasejtek érzékenyen reagálnak a tüskefehérjére a sejtjelzés kiváltása érdekében. Ezért fontos tisztában lenni azzal, hogy az új COVID-19 vakcinák által termelt tüskefehérje szintén hatással lehet a gazdasejtekre. Gondosan figyelemmel kell kísérnünk ezen vakcinák hosszú távú következményeit, különösen akkor, ha egyébként egészséges egyéneknek adják be őket.
Kulcsszavak: sejtjelzés ; koronavírus ; COVID-19 ; SARS-CoV-2 ; tüskefehérje ; vakcina
1. Bemutatkozás
A világ a 2019-es koronavírus betegség (COVID-19) járványában szenved, amelyet súlyos akut légzési szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) okoz, pozitív érzékű, egyszálú RNS vírus [ 1 , 2 ]. 2020 decemberének végéig több mint 80 millió ember fertőzött meg SARS-CoV-2-vel, ami 1,8 millió halálesetet eredményezett világszerte. A SARS-CoV-2 a tüskefehérje néven ismert vírusmembrán-fúziós fehérjéjét az angiotenzin-konvertáló 2-es enzimhez (ACE2) „receptorként” kötődik annak érdekében, hogy bejusson az emberi gazdasejtekbe [ 3 , 4 ], súlyos tüdőgyulladást és akut légzési distressz szindróma (ARDS) [ 5]. A szív- és érrendszeri betegségben szenvedő idős betegek különösen hajlamosak olyan súlyos COVID-19 állapotok kialakulására, amelyek bizonyos esetekben halálhoz vezetnek, míg a fiatal és egészséges egyének nagyrészt ellenállnak a súlyos tünetek kialakulásának [ 1 , 6 , 7 ]. Mivel a COVID-19 továbbra is súlyos egészségügyi, gazdasági és szociológiai problémákat okoz, a világ várja a hatékony vakcinák széles körű bevezetését, amelyek véget vethetnek ennek a járványnak.
A SARS-CoV-2 tüskefehérje, az I. osztályú vírusfúziós fehérje, kritikus fontosságú a vírus és a gazdasejt felszíni receptor közötti kölcsönhatások megindításához, megkönnyítve a vírus bejutását a gazdasejtbe, segítve a vírus és a gazdasejt fúzióját membránok. Ez a fehérje két alegységből áll: az 1. alegységből (S1), amely az ACE2 receptor-kötő domént (RBD) tartalmazza, és a 2. alegységből (S2), amely szerepet játszik a fúziós folyamatban [ 3 , 4 ] ( 1. ábra ). A SARS-CoV-2 tüskefehérje a fő cél a COVID-19 vakcinák kifejlesztésében.
1. ábra A SARS-CoV-2 tüskefehérje szerkezete. A tüskefehérje az 1. alegységből (S1) és a 2. alegységből (S2) áll. Az S1 alegység tartalmazza a receptor-kötő domént (RBD), amely a gazdasejt membránjának ACE2-hez kötődik. Az S2 alegység felelős a fúzióért. Korábbi, a 3. és az 5. szakaszban leírt vizsgálatunk során teljes hosszúságú S1-et (Val16-Gln690) használtunk kék és vörös régiókkal, valamint a csak RBD-t tartalmazó fehérjét (Arg319-Phe541), amely a SARS-CoV- 2 tüskefehérje (GenBank hozzáférési szám: QHD43416.1).
2. Tüskefehérje-alapú COVID-19 vakcinák fejlesztése
A COVID-19 oltóanyagainak és terápiáinak rendkívül gyors fejlődése 2020-ban a kormányok és a magánszektor közötti hatékony együttműködésnek köszönhető. 2020. november 9-én a Pfizer és a BioNTech bejelentette, hogy mRNS-alapú vakcinajelöltjük, a BNT162b2 több mint 90% -ban hatékony a COVID-19 ellen [ 8 ]. Ez örvendetes hír volt, mivel kiderült, hogy hamarosan elérhetővé válhatnak hatékony oltások. A BNT162b2 a SARS-CoV-2 tüskefehérjét kódolja, hogy vírus-semlegesítő antitesteket váltson ki [ 9 , 10]. Pontosabban, a S2 alegységben prolinná mutálódott két aminosavval kódolja a SARS-CoV-2 teljes hosszúságú tüskefehérjét, hogy fenntartsa a prefúziós konformációt, míg testvére, a BNT162b1 (szintén a Pfizer / BioNTech cégtől) csak az RBD-t kódolja. a T4 fibritin-foldon domén hozzáadásával trimerizált SARS-CoV-2 tüskefehérje [ 9 , 10 , 11 ]. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy sem a BNT162b1 [ 11 ], sem a BNT162b12 [ 9 , 10 ] nem mutat súlyos rövid távú káros hatást. 2020. december 10-én közzétették a BNT162b kiterjedt klinikai vizsgálatának eredményeit, amelyek azt mutatták, hogy ez a vakcina 95% -os védelmet nyújtott a 16 éves vagy annál idősebb személyeknél [ 12]. Ezen vakcinák hosszú távú következményei azonban nem ismertek.
Egy másik ígéretes vakcina, a Moderna mRNS-1273, szintén egy RNS vakcina, amely a teljes hosszúságú SARS-CoV-2 tüskefehérjét kódolja [ 13 ]. Vírus-vektor alapú vakcinák, például az AstraZeneca AZD1222, amely nem replikálódó csimpánz adenovírus vektort [ 14 ], Johnson & Johnson Ad26.COV2.S, nem replikálódó 26 adenovírus alapú rendszer [ 15 ], és Gam- A Gamaleya Epidemiológiai és Mikrobiológiai Kutatóintézet által készített COVID-Vac (Sputnik V) [ 16 ] mind a SARS-CoV-2 tüskefehérjét fejezik ki. Az NVX-CoV2373 (Novavax), egy rekombináns fehérje alapú vakcina [ 17 ], szintén a teljes hosszúságú SARS-CoV-2 tüskefehérje. Ezek az oltások, valamint sok más fejlesztés alatt áll [ 18 , 19 ,20 ] vezesse be a testünkbe a SARS-CoV-2 tüskefehérjét, így serkentik az antitestek termelését és a SARS-CoV-2 elleni immunitást.
3. A SARS-CoV-2 tüskefehérje kiváltja a sejtjelzést az emberi sejtekben
Megállapították, hogy a tenyésztett primer humán pulmonalis artéria simaizomsejtek (SMC) vagy az emberi pulmonalis artéria endothelsejtjeinek kezelése a rekombináns SARS-CoV-2 tüskefehérje S1 alegységgel elegendő a sejtszignalizáció elősegítésére a vírus többi komponense nélkül [ 21 ]. Ezenkívül a COVID-19 miatt elhunyt betegek postmortem tüdőszöveteinek elemzése megállapította, hogy ezeknél a betegeknél a pulmonalis vaszkuláris fal megvastagodott, ami a pulmonalis artériás hipertónia (PAH) fémjelzi [ 21 ]. Ezen eredmények alapján azt javasoltuk, hogy a SARS-CoV-2 tüskefehérje (a többi víruskomponens nélkül) kiváltja a sejtjelző eseményeket, amelyek elősegíthetik a pulmonalis vaszkuláris remodellációt és a PAH-t, valamint esetleg más kardiovaszkuláris szövődményeket [ 21, 22 ].
Sejtkultúra-kísérleteink során két rekombináns SARS-CoV-2 tüskefehérjét vizsgáltunk, amelyek mindkettő tartalmaz RBD-t [ 21 ]. A teljes hosszúságú S1 alegység fehérje tartalmazza az S1 alegység nagy részét (Val16 – Gln690), míg az RBD S1 alegység fehérje csak az RBD régiót (Arg319 – Phe541) tartalmazza, amint az az 1. ábrán látható . A tenyésztett primer humán pulmonalis artéria SMC-ket és a humán pulmonalis artéria endothel sejteket 10 percen keresztül kezeltük ezekkel a fehérjékkel. A foszfo-specifikus MEK antitest felhasználásával azt találtuk, hogy a SARS-CoV-2 rekombináns, teljes hosszúságú S1 alegysége olyan koncentrációban, mint 130 pM, aktiválja az MEK-t, az extracelluláris szignál által szabályozott kináz (ERK) aktivátora és egy jól ismert jelátviteli mechanizmus a sejtnövekedéshez [ 23]. Ezzel szemben a tüskefehérje által a sejtszignalizáció ilyen aktiválása nem fordult elő patkány tüdőartéria SMC-kben [ 21 ].
Míg az ACE2 ma már jól ismert „receptor”, amelyhez a SARS-CoV-2 tüskefehérje megköti az emberi gazdasejteket a membránfúzió megkönnyítése és a vírusbe jutás érdekében, az ACE2 szokásos fiziológiai funkciója nem szolgál membránreceptor az intracelluláris jelek transzdukálására. Az ACE2 egy I típusú integrált membránfehérje, amely karboxipeptidázként működik, hasítva az angiotenzin II-t angiotenzinné (1–7) és szabályozva a vérnyomást [ 24 , 25 ] ( 2. ábra ). Tíz évvel ezelőtt azonban Chen és mtsai. [ 26] beszámolt azokról az érdekes megállapításokról, amelyek azt mutatják, hogy az ACE2 membránreceptorként működik a sejtjel transzdukciójában, reagálva a SARS-CoV (ma már SARS-CoV-1, a SARS-járványt 2002–2004-ben okozó vírus) tüskefehérjére. az emberi tüdő alveoláris hámsejtvonalában, A549. A SARS-CoV-1 tüskefehérje 76–78% -ban megegyezik a SARS-CoV-2 fehérjéjével [ 27 ]. Vizsgálatuk során kimutatták, hogy a teljes hosszúságú tüskefehérje ACE2-hez való kötődése kiváltotta az aktivátor protein-1 (AP-1) transzkripciós faktor kazein-kináz II-függő aktivációját és az azt követő géntranszkripciós eseményeket [ 26 ]. Megállapításuk a SARS-CoV-1-ről [ 26 ] és a mi SARS-CoV-2-ről [ 21]] azt jelzik, hogy a tüskefehérje figyelemre méltóan átalakítja az ACE2-t (ez általában peptidáz enzim) egy membránreceptorrá a sejtjelzéshez, amely a tüskefehérjét aktiválja ligandumként ( 2. ábra ).
,2. ábra Az ACE2 biológiai funkciói. Fiziológiai helyzetekben az ACE2 karboxipeptidáz enzimként működik, amely egy fenilalanin (Phe) lehasításával katalizálja az angiotenzin II (Ang II) hidrolízisét Ang (1-7) -re. A tüskefehérje jelenlétében ez az enzim a sejtjelzés membránreceptorává válik, amely aktiválásához a tüskefehérjét ligandumként használja.
Kuba és mtsai. [ 28 ] kimutatta, hogy az egerek rekombináns SARS-CoV-1 tüskefehérjével történő injekciója csökkentette az ACE2 expresszióját és súlyosbította a sav által kiváltott tüdőkárosodást. Savas indukálta tüdőkárosodásban szenvedő egereknél a rekombináns SARS-CoV-1 tüskefehérje drámai módon megnövelte az angiotenzin II-t, az angiotenzin receptor gátló lozartán pedig gyengítette a tüskefehérje által kiváltott tüdőkárosodás fokozódását [ 28 ]. Így ezek az in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a SARS-CoV-1 tüskefehérje (a vírus többi része nélkül) csökkenti az ACE2 expressziót, növeli az angiotenzin II szintjét és súlyosbítja a tüdőkárosodást.
Patra és munkatársai szintén kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 tüskefehérje a többi víruskomponens nélkül is aktiválja a sejtjelzést. [ 29 ]. A szerzők arról számoltak be, hogy a teljes hosszúságú SARS-CoV-2 tüskefehérje, amelyet átmeneti transzfekcióval expresszálnak, akár az emberi tüdő alveoláris epitheliális A549 sejtvonalában, akár a humán máj hámsejt Huh7.5, aktivált NF-κB és AP-1 transzkripciós faktorok, valamint p38 és ERK mitogénnel aktivált protein kinázok, felszabadítva az interleukin-6-ot. Ez a sejt jelátviteli kaszkád találták által kiváltott SARS koronavírus-2 spike protein leszabályozása a ACE2 protein expresszió, majd aktiváljuk az angiotenzin II 1 típusú-receptor [ 29]. Ezek a tranziens transzfekciót használó kísérletek tükrözhetik a tüskefehérje intracelluláris hatásait, amelyeket az RNS- és vírusvektor-alapú vakcinák válthatnak ki.
Ezek az eredmények együttesen megerősítik azt az elképzelést, hogy az extracelluláris és / vagy intracelluláris tüskefehérjék érzékenyen befolyásolják az emberi sejteket a sejtjelátvitel aktiválása révén.
4. Tüdő hipertónia
A PAH súlyos, gyógyítás nélküli betegség, amely bármilyen korú férfit és nőstényt érinthet, beleértve a gyermekeket is. A PAH-ban megnövekedett pulmonalis vaszkuláris ellenállás jobb szívelégtelenséget és ezt követően halált eredményez. A PAH-val diagnosztizált betegek átlagosan csak a diagnózis felállításától számított 2-3 évig élnek, ha nem kezelik őket [ 30 , 31 ]. A jelenleg rendelkezésre álló terápiák mellett is a PAH-betegek csupán 60–70% -a él túl három évig [ 32 , 33 , 34 , 35 ]. A PAH-t nehéz felismerni, mert tünetei (pl. Légszomj, fáradtság és szédülés) hasonlóak a többi általános, életet nem veszélyeztető állapothoz, és a PAH hivatalos diagnózisát invazív jobb szív katéterezéssel kell megállapítani36 ]. Az endothel diszfunkció a PAH-ban és a COVID-19-ben szenvedő betegek közös jellemzője [ 37 , 38 ].
A PAH „járványai” bizonyos gyógyszerek vagy toxinok expozíciójával összefüggésben fordultak elő [ 39 ]. A PAH súlyos kitörése 1965-ben következett be, és az aminorex-hez, egy testsúlycsökkentést serkentő gyógyszerhez kapcsolódott [ 39 , 40 ]. Az ezt a gyógyszert szedők kb. 0,2% -ánál fordult elő PAH [ 40 ]. Két évvel az aminorex bevezetése után járványt figyeltek meg, és a betegek fele 10 évvel a járvány után elhunyt [ 39 ].
Megvizsgáltuk a COVID-19 betegek és az ARDS-ben elhunyt H1N1 influenzával fertőzött betegek tüdőereit [ 21 ]. A postmortem COVID-19 páciens tüdejének pulmonális artériái következetesen a vaszkuláris fal megvastagodásának szövettani jellemzőit mutatják, elsősorban a tunica média hipertrófiája miatt. Részletes kóros elemzésből kiderült, hogy az erek és a környező tüdő parenchima közötti határok elveszítették az érthetőségüket, az artériák középső bélésének SMC-je megnövekedett, az SMC-k magjai megduzzadtak, és az SMC-k citoplazmájában vakuolok keletkeztek [ 21]. A morfometrikus elemzés megállapította, hogy a pulmonalis vaszkuláris falvastagság medián értéke 15,4 μm volt a COVID-19 betegeknél és 6,7 μm az influenzás betegeknél, és ezek az értékek szignifikánsan különböztek egymástól [ 21 ]. A tüdő vaszkuláris falának megvastagodását COVID-19 betegeknél a mellkas komputertomográfiás vizsgálatán is megfigyelték [ 41 , 42 ]. Így ezek az eredmények együtt jelezték, hogy a COVID-19 a pulmonalis vaszkuláris fal megvastagodásával jár. Indokoltak annak vizsgálata, hogy a tüdő vaszkuláris falának megvastagodása összefügg-e klinikailag jelentős PAH-val, és a tüskefehérje szerepe a PAH patogenezisében.
5. A csak RBD-t tartalmazó SARS-CoV-2 tüskefehérje nem váltja ki az emberi sejtekben a sejtjelzést
A teljes hosszúságú tüskefehérjével [ 26 , 29 ] vagy a teljes hosszúságú SARS-CoV-2 tüskefehérje S1 alegységgel [ 21 ] ellentétben azt tapasztaltuk, hogy a csak RBD-t tartalmazó fehérje ( 1. ábra ) nem mozdította elő a sejtjelzést . A MEK aktiválást figyelő Western-blot eredményeink azt mutatták, hogy az átlagos ± SEM foszforilált MEK és MEK fehérje arányértékek 0,05 ± 0,003 (kezeletlen), 1,9 ± 0,07 (teljes hosszúságú S1 fehérjével kezeltek) és 0,05 ± 0,003 (kezeltek a csak RBD-t tartalmazó fehérje) humán pulmonalis artéria SMC-khez; és 0,09 ± 0,006 (kezeletlen), 0,90 ± 0,06 (teljes hosszúságú S1 fehérjével kezelték) és 0,10 ± 0,003 (csak az RBD-t tartalmazó fehérjével kezelték) az emberi tüdőartéria endothelsejtjeire [ 21 ].
A teljes hosszúságú, kizárólag S1 és RBD tartalmú fehérjék különböző hatásai fontosak lehetnek, tekintve, hogy a BNT162b2 és sok más COVID-19 vakcina kifejezi a teljes hosszúságú tüskefehérjét, míg a BNT162b1 vakcina csak az RBD régiót kódolja [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ]. Néhány más RBD-alapú COVID-19 vakcinát is fejlesztenek [ 43]. Lehetséges, hogy az RBD-alapú vakcinák kevésbé immunogének, de nem befolyásolhatják a gazdasejteket. Így kevésbé kockázatosak lehetnek, figyelembe véve a lehetséges hosszú távú káros hatásokat. Azonban a SARS-CoV-1 tüskefehérje fent leírt in vivo vizsgálatában [ 28 ] egy deléciós mutáns, amely csak az RBD-t tartalmazta, szintén rontotta a sav által kiváltott tüdőelégtelenséget, mint a teljes hosszúságú tüskefehérje. Így további munkára van szükség a teljes hosszúságú tüskefehérje és a csak RBD-t tartalmazó fehérje különböző biológiai folyamatokban kifejtett hatásainak megértéséhez.
6. Megbeszélés
Általában úgy gondolják, hogy a vírusmembrán-fúziós fehérjék egyetlen funkciója az, hogy lehetővé tegyék a vírusok számára a gazdasejtekhez való kötődést a vírus bejutása céljából, hogy a genetikai anyagok felszabadulhassanak, és a vírus replikációja és amplifikációja eltarthasson. hely. A legújabb megfigyelések azonban arra utalnak, hogy a SARS-CoV-2 tüskefehérje önmagában kiválthatja a sejtjelzést, amely különféle biológiai folyamatokhoz vezethet. Ésszerű feltételezni, hogy az ilyen események bizonyos esetekben bizonyos betegségek patogenezisét eredményezik.
Laboratóriumunk csak a SARS-CoV-2 tüskefehérje hatásait vizsgálta a tüdő érsejtjeiben és a PAH kialakulásában szerepet játszó sejtekben. Ez a fehérje azonban hatással lehet a szisztémás és a koszorúér-érrendszer sejtjeire is, más kardiovaszkuláris betegségeket, például koszorúér-betegségeket, szisztémás magas vérnyomást és stroke-ot kiváltva. A kardiovaszkuláris sejteken kívül az ACE2-t expresszáló más sejtekre is hatással lehet a SARS-CoV-2 tüskefehérje, amely káros kóros eseményeket okozhat. Ezért fontos figyelembe venni annak lehetőségét, hogy az új COVID-19 vakcinák által termelt SARS-CoV-2 tüskefehérje kiváltja a sejtjelző eseményeket, amelyek elősegítik a PAH-t, más kardiovaszkuláris szövődményeket és / vagy szövődményeket más szövetekben / szervekben bizonyos személyeknél ( 3. ábra). Gondosan figyelemmel kell kísérnünk a tüskefehérjét az emberi szervezetbe juttató COVID-19 vakcinák hosszú távú következményeit. Továbbá, bár a tüskefehérje-alapú COVID-19 vakcinák lehetséges hosszú távú következményeire vonatkozó humán adatok nem állnak hamarosan rendelkezésre, feltétlenül szükséges, hogy a lehető leghamarabb megfelelő kísérleti állatmodelleket alkalmazzanak annak biztosítására, hogy a SARS-CoV-2 a tüskefehérje nem váltja ki a PAH vagy más krónikus kóros állapotok patogenezisének jeleit.
3. ábra A SARS-CoV-2 tüskefehérje lehetséges hatásai. Az intakt vírus SARS-CoV-2 tüskefehérje a gazdasejtek ACE2-ét célozza meg, hogy megkönnyítse a membránfúziót és a vírusba való bejutást. A SARS-CoV-2 tüskefehérje az emberi sejtekben is sejtjelzést vált ki [ 21 , 29 ]. A COVID-19 vakcinák bejuttatják a tüskefehérjét az emberi testbe. A vírus bejutását elnyomó immunválasz kiváltása mellett a COVID-19 vakcinák által termelt tüskefehérje is befolyásolhatja a gazdasejteket, esetleg kiválthatja a nemkívánatos eseményeket. További lehetőségek indokolják ezt a lehetőséget.
7. Következtetések
Összegzésképpen elmondható, hogy a SARS-CoV-2 tüskefehérje-alapú COVID-19 vakcina fejlesztés nemrégiben elért eredményei izgalmasak, és rávilágítottak arra, hogyan lehet véget vetni a jelenlegi járványnak. Ezeknek az oltásoknak az alapbetegségben szenvedő idős embereknek kell hasznot húzniuk, ha nem mutatnak akut mellékhatásokat. Mindazonáltal gondosan meg kell fontolnunk hosszú távú következményeiket, különösen akkor, ha egyébként egészséges egyéneknek, valamint fiatal felnőtteknek és gyermekeknek adják be őket. A SARS-CoV-2 fertőzött személyektől, valamint a tüskefehérje-alapú vakcinákat kapóktól elérhető adatok kiértékelésén túlmenően további vizsgálatokat kell végezni a SARS-CoV-2 tüskefehérje emberi sejtekben és megfelelő állati modellek indokoltak.
Szerző közreműködései
Konceptualizáció, YJS; validálás, YJS és SGG; nyomozás, YJS és SGG; erőforrások, YJS és SGG; írás - eredeti tervezet-előkészítés, YJS; írás - áttekintés és szerkesztés, YJS és SGG; vizualizáció, YJS; felügyelet, YJS; projektigazgatás, YJS; forrásszerzés, YJS Mindkét szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.
Finanszírozás
Ezt a kutatást az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) finanszírozta, az R21AI142649, R03AG059554 és R03AA026516 támogatási számok, az YJS támogatásával. A tartalom kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül jelenti az NIH hivatalos véleményét.
Összeférhetetlenség
A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmány megtervezésében; az adatok gyűjtésében, elemzésében vagy értelmezésében; a kézirat írásában; vagy az eredmények közzétételéről szóló határozatban.
Hivatkozások
Huang, C .; Wang, Y .; Li, X .; Ren, L .; Zhao, J .; Hu, Y .; Zhang, L .; Agyar.; Xu, J .; Gu, X .; et al. A 2019-es új koronavírussal fertőzött betegek klinikai jellemzői Wuhanban, Kínában. Lancet 2020 , 395 , 497–506. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Wu, C .; Chen, X .; Cai, Y .; Xia, J .; Zhou, X .; Xu, S .; Huang, H .; Zhang, L .; Zhou, X .; Du, C .; et al. Az akut respirációs distressz szindrómával és a halálesettel járó kockázati tényezők koronavírusos betegségben szenvedő betegek 2019-es tüdőgyulladásában Wuhanban, Kínában. JAMA Intern. Med. 2020 , e200994. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Yan, R .; Zhang, Y .; Li, Y .; Xia, L .; Guo, Y .; Zhou, Q. A SARS-CoV-2 teljes hosszúságú emberi ACE általi felismerésének strukturális alapja. Tudomány 2020 , 367. , 1444–1448. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Tai, W .; Ő én.; Zhang, X .; Pu, J .; Voronin, D .; Jiang, S .; Zhou, Y .; Du, L. A 2019-es új koronavírus receptor-kötő doménjének (RBD) jellemzése: RBD fehérje mint víruskötés gátló és vakcina kifejlődésének következménye. Sejt. Mol. Immunol. 2020 , 17 , 613–620. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Xu, Z .; Shi, L .; Wang, Y .; Zhang, J .; Huang, L.; Zhang, C .; Liu, S .; Zhao, P .; Liu, H .; Zhu, L.; et al. Az akut respirációs distressz szindrómához kapcsolódó COVID-19 patológiai leletei. Lancet Respir. Med. 2020 , 8. , 420–422. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Li, B .; Yang, J .; Zhao, F.; Zhi, L.; Wang, X .; Liu, L .; Bi, Z .; Zhao, Y. A szív- és érrendszeri anyagcsere-betegségek előfordulása és hatása a COVID-19-re Kínában. Clin. Res. Cardiol. 2020 , 109. , 531–538. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Yang, J .; Zheng, Y .; Gou, X .; Pu, K .; Chen, Z .; Guo, Q .; Ji, R .; Wang, H .; Wang, Y .; Zhou, Y. A társbetegségek előfordulása és hatásai a SARS-CoV-2-vel fertőzött betegeknél: Szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Int. J. Infect. Dis. 2020 , 94. , 91–95. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
A Pfizer és a BioNTech bejelenti az oltásjelöltet a COVID-19 ellen elért sikerek terén az első időközi elemzésben a 3. fázisú tanulmányból. Elérhető online: https://www.businesswire.com/news/home/20201109005539/hu/ (hozzáférés : 2020. november 9.).
Walsh, EE; Frenck, R .; Hamis, AR; Kitchin, N .; Absalon, J .; Gurtman, A .; Lockhart, S .; Neuzil, K .; Mulligan, MJ; Bailey, R .; et al. RN-alapú COVID-19 vakcina, a BNT162b2, amelyet pivotális hatékonysági vizsgálatra választottak ki. medRxiv 2020 . [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Walsh, EE; Frenck, RW, Jr .; Hamis, AR; Kitchin, N .; Absalon, J .; Gurtman, A .; Lockhart, S .; Neuzil, K .; Mulligan, MJ; Bailey, R .; et al. Két RNS-alapú COVID-19 vakcinajelölt biztonságossága és immunogenitása. N. Engl. J. Med. 2020 , 383 , 2439–2450. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Mulligan, MJ; Lyke, KE; Kitchin, N .; Absalon, J .; Gurtman, A .; Lockhart, S .; Neuzil, K .; Raabe, V .; Bailey, R .; Swanson, KA; et al. A BNT162b1 COVID-19 RNS vakcina I / II. Fázisú vizsgálata felnőtteknél. Nature 2020 , 586 , 589–593. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N .; Absalon, J .; Gurtman, A .; Lockhart, S .; Perez, JL; Pérez Marc, G .; Moreira, ED; Zerbini, C .; et al. A BNT162b2 mRNS COVID-19 vakcina biztonságossága és hatékonysága. N. Engl. J. Med. 2020 , 383 , 2603–2615. (a sajtóban). [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Jackson, LA; Anderson, EJ; Rouphael, NG; Roberts, PC; Makhene, M .; Coler, RN; McCullough, képviselő; Chappell, JD; Denison, MR; Stevens, LJ; et al. MRNS-vakcina a SARS-CoV-2 ellen - előzetes jelentés. N. Engl. J. Med. 2020 , 383. , 1920–1931. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Folegatti, miniszterelnök; Ewer, KJ; Aley, PK; Angus, B .; Becker, S .; Belij-Rammerstorfer, S .; Bellamy, D .; Bibi, S .; Bittaye, M .; Clutterbuck, EA; et al. A ChAdOx1 nCoV-19 vakcina biztonságossága és immunogenitása a SARS-CoV-2 ellen: Előzetes jelentés egy 1/2 fázisú, egyszeres vak, randomizált kontrollált vizsgálatról. Lancet 2020 , 396 , 467–478. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Mercado, NB; Zahn, R .; Wegmann, F.; Loos, C .; Chandrashekar, A .; Yu, J .; Liu, J .; Péter, L .; McMahan, K .; Tostanoski, LH; et al. Az egylövésű Ad26 vakcina véd a rhesus makákókban a SARS-CoV-2 ellen. Nature 2020 , 586 , 583–588. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Logunov, Dy; Dolzsikova, IV. Zubkova, OV; Tukhvatullin, AI; Scseblyakov, DV; Dzharullaeva, AS; Grousova, DM; Erokhova, AS; Kovyrshina, AV; Botikov, AG; et al. Egy rAd26 és rAd5 vektor alapú heterológ primer-boost COVID-19 vakcina biztonságossága és immunogenitása két készítményben: Két nyílt, nem randomizált 1/2 fázisú vizsgálat Oroszországból. Lancet 2020 , 396 , 887–897. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Guebre-Xabier, M .; Patel, N .; Tian, J.-H .; Zhou, B .; Maciejewski, S .; Lam, K .; Portnoff, AD; Massare, MJ; Frieman, MB; Piedra, PA; et al. Az NVX-CoV2373 vakcina védi a cynomolgus makákó felső és alsó légutakat a SARS-CoV-2 fertőzés ellen. Vakcina 2020 , 38 , 7892–7896. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Kaur, SP; Gupta, V. COVID-19 vakcina: Átfogó állapotjelentés. Virus Res. 2020 , 288 , 198114. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Dong, Y .; Dai, T .; Wei, Y .; Zhang, L .; Zheng, M .; Zhou, F. A SARS-CoV-2 vakcinajelöltek szisztematikus áttekintése. Jelátvitel. Cél. Ther. 2020 , 5. , 237. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Krammer, F. SARS-CoV-2 vakcinák fejlesztés alatt. Nature 2020 , 586 , 516–527. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Suzuki, YJ; Nyikolajenko, SI; Dibrova, VA; Dibrova, YV; Vasylyk, VM; Novikov, MY; Shults, NV; Gychka, SG SARS-CoV-2 tüskefehérje-közvetített sejtjelzés a tüdő vaszkuláris sejtjeiben. Vascul. Pharmacol. 2020 , 106823, (Online a nyomtatás előtt). [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Suzuki, YJ. A COVID-19 patogenezisének vírusfehérje fragmens elmélete. Med. Hipotézisek 2020 , 144 , 110267. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Zhang, W .; Liu, HT MAPK szignálpályák a sejtszaporodás szabályozásában emlős sejtekben. Cell Res. 2002 , 12 , 9–18. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Gheblawi, M .; Wang, K .; Viveiros, A .; Nguyen, Q .; Zhong, J .; Turner, AJ; Raizada, MK; Grant, MB; Oudit, GY Angiotenzin-konvertáló 2-es enzim: SARS-CoV-2 receptor és a renin-angiotenzin rendszer szabályozója: Az ACE felfedezésének 20. évfordulóját ünnepeljük. Circ. Res. 2020 , 126. , 1456–1474. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Warner, FJ; Smith, AI; Hooper, NM; Turner, AJ Angiotenzin-konvertáló enzim-2: A molekuláris és sejtes perspektíva. Sejt. Mol. Life Sci. 2004 , 61 , 2704–2713. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Chen, PI; Chang, SC; Wu, HY; Yu, TC; Wei, WC; Lin, S .; Chien, CL; Chang, MF A kemokin (CC motívum) 2. ligandum szabályozása súlyos akut respirációs szindróma koronavírus tüske-ACE2 jelátvitel útján. J. Virol. 2010 , 84. , 7703–7712. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Wan, Y .; Shang, J .; Graham, R.; Baric, RS; Li, F. Receptorfelismerés a wuhani új koronavírus által: A SARS koronavírus évtizedes strukturális tanulmányain alapuló elemzés. J. Virol. 2020 , 94 , e00127-20. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Kuba, K .; Imai, Y .; Rao, S .; Gao, H .; Guo, F .; Guan, B .; Huan, Y .; Yang, P .; Zhang, Y .; Deng, W .; et al. Az angiotenzin konvertáló enzim 2 (ACE2) döntő szerepe a SARS koronavírus okozta tüdőkárosodásban. Nat. Med. 2005 , 11 , 875–879. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Patra, T .; Meyer, K .; Geerling, L .; Isbell, TS; Hoft, DF; Brien, J .; Pinto, AK; Ray, RB; Ray, R. SARS-CoV-2 tüskefehérje elősegíti az IL-6 transz-szignalizációt az angiotenzin II receptor szignalizáció aktiválásával az epitheliális sejtekben. PLoS Pathog. 2020 , 16 , e1009128. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
D'Alonzo, GE; Barst, RJ; Ayres, SM; Bergofsky, EH; Brundage, BH; Detre, KM; Fishman, AP; Goldring, RM; Ligetek, BM; Kernis, JT; et al. Túlélés primer pulmonalis hipertóniában szenvedő betegeknél. Országos leendő nyilvántartás eredményei. Ann. Gyakornok. Med. 1991 , 115 , 343–349. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Runo, JR; Loyd, JE Elsődleges pulmonalis hipertónia. Lancet 2003 , 361 , 1533–1544. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Humbert, M .; Sitbon, O .; Yaïci, A .; Montani, D .; O'Callaghan, DS; Jaïs, X .; Szülő, F .; Savale, L .; Natali, D .; Günther, S .; et al. Túlélés a pulmonalis artériás hipertóniában szenvedő betegek incidensében és prevalenciájában. Eur. Respir. J. 2010 , 36 , 549–555. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Thenappan, T .; Sah, SJ; Rich, S .; Tian, L .; Archer, SL; Gomberg-Maitland, M. Túlélés a pulmonalis artériás hipertóniában: A NIH kockázati rétegződési egyenletének újraértékelése. Eur. Respir. J. 2010 , 35 , 1079–1087. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Benza, RL; Miller, DP; Frost, A .; Barst, RJ; Krichman, AM; McGoon, MD A tüdőartériás hipertóniában szenvedő betegek halálozási kockázatának megbecslésének elemzése a REVEAL Registry adatainak felhasználásával. Transzplantáció 2010 , 90 , 298–305. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Olsson, KM; Delcroix, M .; Ghofrani, HA; Tiede, H .; Huscher, D .; Speich, R .; Grünig, E .; Staehler, G.; Rosenkranz, S .; Halank, M .; et al. Antikoaguláció és túlélés pulmonalis artériás hipertóniában: A pulmonalis hipertónia újonnan megkezdett terápiáinak összehasonlító, prospektív nyilvántartásának eredményei (COMPERA). Circulation 2014 , 129 , 57–65. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Hoeper, MM; Bogaard, HJ; Condliffe, R .; Frantz, R .; Khanna, D .; Kurzyna, M .; Langleben, D .; Manes, A .; Satoh, T .; Torres, F .; et al. A pulmonalis hipertónia definíciói és diagnózisa. J. Am. Coll. Cardiol. 2013 , 62 , D42 – D50. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Nuche, J .; Segura de la Cal, T .; López Guarch, CJ; López-Medrano, F .; Pérez-Olivares Delgado, C .; Arribas Ynsaurriaga, F .; Delgado, JF; Ibáñez, B .; Oliver, E .; Escribano Subías, P. A koronavírus betegség 2019-es hatása a pulmonalis keringésben. A precapilláris pulmonalis hipertónia sajátos forgatókönyve. Diagnostics 2020 , 10 , 548. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Potus, F .; Mai, V.; Lebret, M .; Malenfant, S .; Breton-Gagnon, E .; Lajoie, AC; Boucherat, O .; Bonnet, S .; Provencher, S. Új ismeretek a COVID-19 pulmonalis vaszkuláris következményeiről. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2020 , 319 , L277 – L288. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Montani, D .; Seferian, A .; Savale, L .; Simonneau, G.; Humbert, M. A gyógyszer által kiváltott pulmonalis artériás hipertónia: Nemrégiben történt járvány. Eur. Respir. Rev. 2013 , 22. , 244–250. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Fishman, AP Aminorex to Fen / Phen. Circulation 1999 , 99 , 156–161. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Xie, X .; Zhong, Z .; Zhao, W .; Zheng, C .; Wang, F .; Liu, J. Mellkasi CT a tipikus koronavírus betegség 2019-re (COVID-19) tüdőgyulladás: Kapcsolat a negatív RT-PCR-tesztekkel. Radiológia 2020 , 296 , E41 – E45. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Bai, HX; Hsieh, B .; Xiong, Z .; Halsey, K .; Choi, JW; Tran, TML; Pan, I .; Si, LB; Wang, DC; Mei, J .; et al. A radiológusok teljesítménye a COVID-19 és a nem COVID-19 vírusos tüdőgyulladás megkülönböztetésében a mellkas CT-nél. Radiológia 2020 , 296 , E46 – E54. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Dai, L .; Gao, GF A COVID-19 elleni vakcinák vírusos célpontjai. Nat. Rev. Immunol. 2020 , 1–10, online nyomtatás előtt. [ Google Tudós ] [ CrossRef ]
Kiadói megjegyzés: Az MDPI semleges marad a közzétett térképeken és az intézményi kapcsolatokban szereplő joghatósági igények tekintetében.
© 2021 a szerzőktől. MDPI engedélyes, Bázel, Svájc. Ez a cikk egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Attribution (CC BY) licenc feltételei szerint terjesztenek (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).
Nincsenek megjegyzések:
Megjegyzés küldése